„Wir machen uns die Welt so, wie sie uns gefällt. Was nicht passt, wird passend gemacht.“ Was vorher undenkbar war, wird Realität. Möglich macht es eine Methode namens CRISPR-Cas. Hiermit können Wissenschaftler das Erbgut von Lebewesen gezielt manipulieren. Doch neue Studien zeigen, dass CRISPR vielleicht doch nicht nur ein Segen ist, im Gegenteil. China wird schon lange kritisiert, zum „Wilden Westen“ der Genforschung zu werden. Wenn Sci-Fi-Autoren der Vergangenheit uns heute irgendwie besuchen würden, könnten sie sich fragen: Wo sind all die Klone? Vor Jahren sorgte ein chinesischer Wissenschaftler für Empörung, als bekannt wurde, dass man bereit sei, Menschen zu klonen. Sie würden eine regelrechte Klonfabrik aufbauen. Dass Wissenschaftler aus China lieber nicht alle Ergebnisse ihrer Forschung der Öffentlichkeit präsentieren sollten, musste Chinas ‚Frankenstein‘ feststellen. Der chinesische Wissenschaftler Jiankui und zwei weitere Personen wurden wegen Manipulation von Embryonen zur Verhinderung einer HIV-Infektion zu drei Jahren Gefängnis und einer Geldstrafe von 430.000 US-Dollar verurteilt. Drei Babys wurden in China durch Crispr resistent gegen HIV geboren. Es zeigt aber auch, dass in China die Schaffung von genetisch veränderten Designerbabys gelungen ist und vielleicht heißt es irgendwann: Erster genetisch veränderter Mensch bekam erstes genetisch verändertes Designerbaby, Unmöglich ist das nicht, denn in Chinas gibt es eine regelrechte CRISPR-Revolution. In der Zukunft wird es möglich sein, den Embryo auszuwählen, der am größten oder am schlausten ist. Ein chinesisches Labor hat bereits DNA-Proben von den intelligentesten Menschen weltweit gesammelt. Es ist dabei, Sequenzen der Genome herzustellen, und will auf diese Weise den Schlüssel zur Intelligenz aufspüren. In Dezember 2019 wurden in einem chinesischem Labor Affen-Schweine-Hybride geboren. Sie enthielten DNA sowohl von Schweinen als auch von Rhesusaffen. Im Januar 2021 wurden in China fünf MSTN-gen-editierte Hu-Schafe geboren, von denen zwei 25% größer sind als die gleichaltrigen, teilte das Forschungszentrum in Jiangsu mit. Mit einer CRISPR / Cas-Technologie debütierte das weltweit erste von MSTN-Genen bearbeitete Hu-Schaf, so die Forscher. Chinas CRISPR-Vorstoß bei Tieren für besseres Fleisch, neuartige Therapien und Schweineorgane für Menschen, so eine aktuelle Studie. Auch Gedankenlesen ist durch „Brain Talker“ möglich und ebnet den Weg für eine permanente Raumstation, die China um 2022 bauen will.
Gehirnforschung in China, inklusive Gedankenlesen.
Tiangong-2, Chinas erstes Weltraumlabor im wahrsten Sinne des Wortes, wurde am 15. September 2016 erfolgreich ins All gebracht. Ein von der Universität Tianjin entwickeltes und im Labor installiertes Gehirn-Computer-Interaktionstestsystem wird eine Reihe von Experimenten im Weltraum durchführen. Spätestens in 2022. Laut Berichten der staatlichen Behörde Xinhua in 2018 hat China einen bahnbrechenden Chip für Gehirn-Computer-Schnittstellen (BCI) vorgestellt . Wie man sich vorstellen kann, bietet der Chip eine direkte Kommunikationslinie zwischen dem Gehirn und dem Computer. Dank dieses Kommunikationsmediums könnte der scheinbare Science-Fiction-Akt des Gedankenlesens Realität werden. BCI ist ein System, mit dem eine Person Computer oder andere elektronische Geräte nur mit ihren Gehirnwellen steuern kann. Mit anderen Worten, Sie müssen sich nicht bewegen oder mündliche Anweisungen geben, um Aufgaben auf einem Computer auszuführen.
Die Tianjin University in China hat in Zusammenarbeit mit der staatlichen China Electronics Corporation den weltweit ersten BCI-Chip entwickelt. Sie nennen es „ Brain Talker. ”
Im Februar 2021: Das Krankenhaus in Chongqing schafft einen Durchbruch bei der Entdeckung eines anderen GPS-Systems im Gehirn
Woher wissen wir, wo wir sind? Wie können wir den Weg von einem Ort zum anderen finden? Und wie können wir diese Informationen so speichern, dass wir den Weg sofort finden, wenn wir das nächste Mal denselben Pfad verfolgen? Ein Krankenhaus im südwestchinesischen Chongqing hat einen Durchbruch bei der Entdeckung eines anderen GPS-Systems im Gehirn erzielt. Dies geht aus einem Online-Artikel hervor, der in Cell Research, einer Schwesterzeitschrift des international renommierten Magazins Nature am 02.Februar 2021 veröffentlicht wurde. Das Team von Professor Zhang Shengjia von der Abteilung für Neurochirurgie des zweiten angegliederten Krankenhauses (Xinqiao) der Army Medical University in Chongqing veröffentlichte es unter dem Titel: „Ein neuartiges somatosensorisches räumliches Navigationssystem außerhalb der Hippocampus-Formation.
Die Ergebnisse von Professor Zhang liefern transformative Einblicke in unser Verständnis, wie räumliche Informationen verarbeitet und in das Gehirn integriert werden, sowie in funktionelle Operationen des somatosensorischen Kortex im Rahmen der Rehabilitation mit Schnittstellen zwischen Gehirn und Maschine.
Chinas Revolution in CRISPR / Cas-Technologie
He Jiankui gilt als Erster, der gentechnische Eingriffe in die Keimbahn eines menschlichen Embryos vollzog, Zusammen mit zwei anderen namens Zhang Renli und Qin Jinzhou wurde 2019 von einem Gericht in Shenzhen wegen „illegaler Durchführung der zur Reproduktion bestimmten Genbearbeitung menschlicher Embryonen“ verurteilt, die zur Geburt von drei genetisch bearbeiteten Babys führte, so der staatliche Nachrichtenagentur Xinhua.
Währenddessen geht die Forschung weiter wie bisher, denn erst im Januar 2021 die Meldung: Bisher wurden in China fünf MSTN-gen-editierte Hu-Schafe geboren, von denen zwei 25% größer sind als die gleichaltrigen, teilte das Forschungszentrum in Jiangsu im Januar 2021 mit. Mit einer CRISPR / Cas-Technologie debütierte das weltweit erste von MSTN-Genen bearbeitete Hu-Schaf am 20. September 2020 im Jiangsu in E-China.
Five MSTN gene-edited Hu sheep were born so far in China, with 2 of them sizing 25% bigger than those of the same age, the research center in Jiangsu said Tue. Adopting a CRISPR/Cas tech, the world’s 1st MSTN gene-edited Hu sheep debuted in E China’s Jiangsu on Sep 20, 2020. pic.twitter.com/AZbRtkGoae
— China Science (@ChinaScience) January 7, 2021
Chinas CRISPR-Vorstoß bei Tieren verspricht besseres Fleisch, neuartige Therapien und Schweineorgane für Menschen, so ein Bericht, der von sciencemag.org veröffentlicht wurde.
BEIJING, GUANGZHOU, JIANGMEN, KUNMING UND SHANGHAI – An einem frühen Februarmorgen ernten Forscher sechs Eier von einem Rhesusaffenweibchen – einem von 4000 Affen, die hier im Yunnan Key Laboratory of Primate Biomedical Research in einem riesigen Außenkomplex aus Metallkäfigen zwitschern und gackern. Auf der Tagesordnung der geschäftigen Anlage außerhalb von Kunming im Südwesten Chinas steht heute die Herstellung von Affenembryonen mit einem mutierten Gen, so dass die Tiere, wenn sie fünf Monate später geboren werden, ungewöhnlich schnell altern. Die Forscher bringen die Eizellen zunächst in ein Labor, das in rotes Licht getaucht ist, um die empfindlichen Zellen zu schützen. Mit Hochleistungsmikroskopen untersuchen sie die frisch entnommenen Eier und bereiten die Injektion eines einzelnen Rhesus-Spermiums in jedes Ei vor. Wenn alles gut geht, wird das Team den Genom-Editor CRISPR einführen, bevor der entstehende Embryo zu wachsen beginnt – früh genug, damit die Mutation für das Altern in allen Zellen eines jeden Nachkommens auftaucht.
Aber wie so oft bei der Entnahme von Eiern läuft nicht alles glatt. Nur ein Ei in der Charge von heute Morgen ist reif genug, um befruchtet zu werden. „Wir hatten heute ein bisschen Pech“, sagt Niu Yuyu, der mit Einrichtungsleiter Ji Weizhi die Gen-Editing-Forschung leitet. Ein bisschen Pech kann sich die Gruppe allerdings leisten. Durch eine Kombination aus Geduld, Einfallsreichtum und enormen tierischen Ressourcen hat das Team mit CRISPR bereits eine erstaunliche Bandbreite an genom-editierten Affen geschaffen, die als Modelle für die Untersuchung menschlicher Krankheiten dienen.
Ji, Niu und Kollegen waren die ersten, die CRISPR in Affen nutzbar machten, wie sie 2014 berichteten, und sie bleiben führend auf diesem Gebiet. Sie haben auf diesem Erfolg aufgebaut und die Geschwindigkeit und Präzision von CRISPR genutzt, um Affenmodelle für Muskeldystrophie, Autismus und Krebs zu entwickeln. Gemeinsam mit dem Entwicklungsbiologen Yang Hui und seinen Kollegen vom Institute of Neuroscience in Shanghai (einem Zweig der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, CAS) waren sie die ersten, die CRISPR bei Affen einsetzten, um ein Gen einzuführen – ein besonders schwieriges Unterfangen, über das die beiden Teams 2018 in der Fachzeitschrift Cell Research berichteten.
Das Team arbeitete auch mit He Jiankui zusammen, lange bevor der chinesische Biophysiker die ersten CRISPR-editierten Menschenbabys schuf. Vor fast zwei Jahren schalteten sie in einem Proof of Principle für He’s berüchtigtes Experiment in Affenembryonen das Gen für das Immunzellprotein CCR5 aus, eine Mutation, die Menschen resistent gegen eine Infektion mit der am häufigsten übertragenen Variante von HIV macht. Diese Arbeit lässt sie heute mit Unbehagen zurück. „Wir hatten keine Ahnung, dass er das bei einem Menschen machen würde“, sagt Niu und betont, dass ihre Studie noch nicht ausgewertet hatte, wie sich das Editing auf die Affen auswirkte, als die Nachricht von den editierten Babys kam. „Es ist unglaublich.“
In China gibt es jetzt mindestens vier Gruppen von CRISPR-Forschern, die Gen-Editing mit großen Affen-Kolonien durchführen. „Das Erstaunlichste an dem, was aus China kommt, ist zu sehen, wie sie einfach einen brachialen Ansatz haben“, sagt der Reproduktionsbiologe Jon Hennebold vom Oregon National Primate Research Center in Hillsboro. „Das Ausmaß an Tierunterstützung, das sie haben, um diese Experimente durchzuführen, ist wirklich verblüffend.“
Es sind nicht nur Affen. Chinas Forscher haben eine lange Liste von CRISPR-Erstentwicklungen bei Hunden, Mäusen, Ratten, Schweinen und Kaninchen vorzuweisen.
Diese Forschung verspricht eine höhere Fleischqualität, krankheitsresistentes Vieh und neue medizinische Behandlungen und Organe für menschliche Transplantationen. Bislang sind viele der Tiere nur Konzeptnachweise. Trotz der Vielzahl von CRISPR-veränderten Affen haben chinesische Teams zum Beispiel „sehr wenig an Weiterverfolgung in Bezug auf die Charakterisierung, was diese Mutationen von einem [Krankheits-]Modell oder einer Behandlungsperspektive aus bedeuten“ veröffentlicht, sagt Hennebold.
Aber nur wenige Menschen bezweifeln, dass China mit seiner Tier-Editing-Reihe fortfahren wird. „Dies ist ein Land und eine Kultur, die Wissenschaft und Technologie wirklich schätzt“, sagt Jennifer Doudna von der University of California, Berkeley, die geholfen hat, CRISPR zu einem Editierwerkzeug zu entwickeln. „Ihre Regierung hat sehr viel Geld in die Sache gesteckt und sie gehen den Weg auch.“
Um ein Gefühl für einen der Vorteile Chinas zu bekommen, fragen Sie Hennebold – einen der wenigen US-Forscher, die CRISPR nutzen, um Affenmodelle für Krankheiten zu entwickeln – wie viele editierte Affenembryonen er übertragen hat. „Sie werden lachen“, sagt er. Vielleicht 10.“ Im Gegensatz dazu implantieren Ji und Niu routinemäßig Embryonen mit demselben CRISPR-Edit in 50 bis 100 Leihmuttertiere. Eine andere Gruppe – ebenfalls am Institute of Neuroscience – kombinierte kürzlich Klonen und CRISPR, um 325 Affenembryonen mit der gleichen Mutation zu erzeugen, einer Mutation, die bei Menschen den Schlaf-Wach- Rhythmus (innere Uhr) des Menschen stört und mit Schlafstörungen, Diabetes und Krebs in Verbindung gebracht wird. Nach der Implantation der Embryonen in 65 Leihmuttertiere erzeugte das Team fünf genetisch identische Affen mit dieser Störung.
Abgesehen davon, dass sie Zugang zu großen Kolonien von Affen und anderen Spezies haben, stehen Tierforscher in China weniger unter öffentlicher Beobachtung als ihre Kollegen in den Vereinigten Staaten und Europa. Ji, der sagt, dass seine Primateneinrichtung internationalen ethischen Standards für die Pflege und Verwendung von Tieren folgt, merkt an, dass die chinesische Öffentlichkeit seit langem die Affenforschung unterstützt, um der menschlichen Gesundheit zu helfen. „Unsere Religion oder unsere Kultur ist anders als die der westlichen Welt“, sagt er. Doch er erkennt auch an, dass sich die Meinungen in China weiterentwickeln. Bald, sagt er, „werden wir die gleiche Situation wie in der westlichen Welt haben, und die Leute werden anfangen, darüber zu streiten, warum wir einen Affen für ein Experiment benutzen, weil der Affe zu intelligent ist, wie der Mensch.“
Und dann ist da noch das Geld: massive – wenn auch schwer zu beziffernde – Investitionen der Regierung in neue Einrichtungen und ehrgeizige Forschungsprojekte. Infolgedessen hat sich China zum Zentrum des CRISPR-Tierreichs entwickelt und zieht Spitzenforscher an. „In den USA ist es schwieriger, Affenstudien zu machen, also bin ich zurückgegangen“, sagt Yang, der in den Vereinigten Staaten promoviert hat und jetzt Teil des chinesischen Thousand Talents Program ist, das die Abwanderung von Fachkräften umkehren soll.
Ein großer chinesischer Versuch, Tiere zu editieren, geht auf das Jahr 1998 zurück, als der Entwicklungsbiologe Lai Liangxue China verließ, um sich einem Labor an der University of Missouri in Columbia anzuschließen, das von Randall Prather geleitet wurde, einem Reproduktionsphysiologen, der sich mit Schweinen beschäftigt. Prather, Lai und seine Mitarbeiter machten sich daran, ein Schwein gentechnisch zu verändern, dessen Organe ohne Abstoßung in den Menschen transplantiert werden könnten. Das menschliche Immunsystem toleriert keine artübergreifenden oder „Xeno“-Transplantate, weil viele Schweinegene für inkompatible Proteine kodieren. Die Gruppe um Prather wollte die Produktion eines Proteins lahmlegen, das besonders starke Antikörperreaktionen auslöst. Vier Jahre später berichtete das Team in der Zeitschrift „Science„, dass es das weltweit erste Knockout-Schwein entwickelt hatte.
Herkules (Vordergrund) ist einer von zwei Beagles, bei denen Forscher ein wichtiges regulatorisches Gen deaktiviert haben, was zu einem abnormal muskulösen Körper führt. Der Hund im Hintergrund wurde nicht verändert.
„Es hat uns so viel Zeit und Geld gekostet“, sagt Lai, weil das Team auf eine ungenaue und ineffiziente Kombination von transgenen und Klonierungs-Technologien angewiesen war. Der umständliche Knockout-Prozess erforderte das Einfügen eines bakteriellen Gens, das zufällig im Genom landete, was das Risiko barg, versehentlich ein Krebsgen einzuschalten oder andere Probleme zu verursachen. In den nächsten zehn Jahren, sagt Lai, haben das Team und andere nur wenige weitere gentechnisch veränderte Schweine geschaffen.
Im Jahr 2007 kehrte Lai nach China zurück und gründete Labore in Guangzhou und an der Jilin-Universität in der nordöstlichen Stadt Changchun. Bis 2013, als andere Gruppen erstmals zeigten, dass CRISPR Tiere verändern kann, hatte sein Team frühere Genom-Editing-Tools übernommen, die als Zinkfinger und Transkriptionsaktivator-ähnliche Effektornuklease (TALEN) bezeichnet wurden. Mit Zinkfingern konnte das Team von Lai einen Schweineembryo in zwei bis drei Monaten editieren, und mit TALEN sank die Zeitspanne auf einen Monat. „Aber mit CRISPR kann man alles in nur einer Woche erledigen“, sagt Lai. Alle in seinem Labor – fast 30 Leute – begannen, CRISPR zu nutzen, um Kaninchen, Hunde und Schweine zu editieren.
Bis heute haben sie erfolgreich 40 verschiedene genetische Modifikationen bei Schweinen mit CRISPR durchgeführt. „Er macht tolle Sachen“, sagt Prather. „Ich habe alle meine Konkurrenten dort trainiert, und ich habe sie gut trainiert.“
In den letzten zehn Jahren hat sich Lai vor allem darauf konzentriert, Schweinemodelle für menschliche Krankheiten zu entwickeln, um neue Medikamente zu testen. In seiner Schweinezucht in der Nähe von Jiangmen, etwa zwei Autostunden von seinem Labor entfernt, füllen Dutzende von Schweinen mit verändertem Genom drei Ställe. Lai hat einige so manipuliert, dass sie vorzeitig altern oder neurodegenerative Erkrankungen entwickeln, die Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson, amyotrophe Lateralsklerose (Lou-Gehrig-Krankheit) und Huntington nachahmen. Lais Gruppe hat auch CRISPR verwendet, um ein humanisiertes Gen für Albumin einzuschleusen, ein Blutprodukt, das bei einem traumatischen Schock oder Leberversagen verabreicht wird. Lai hofft, dass das Protein, das aus dem gereinigten Blut von Schweinen gewonnen wird, im nächsten Jahr in Studien am Menschen eingesetzt werden kann.
Auf der anderen Seite des Landes, am Institut für Zoologie der CAS in Peking, nutzt der Genetiker Zhao Jianguo – ein weiterer Prather-Absolvent – CRISPR, um verbesserte Schweine für die Schweinefleischindustrie zu entwickeln. Er und seine Kollegen statteten ihre Schweine vor zwei Jahren mit einem Gen für das Entkopplungsprotein 1 aus, das bei den meisten Säugetieren vorkommt und ihnen hilft, wärmeproduzierendes braunes Fett zu bilden. Schweine haben das Protein jedoch verloren, und neugeborene Schweine sterben oft an Unterkühlung. Schweine mit dem durch CRISPR wiederhergestellten Gen bleiben in kalten Umgebungen wärmer, berichtete Zhaos Gruppe im Jahr 2017.
Die Schweine haben auch etwa 5 % weniger weißes Fett, was für magereres Fleisch sorgt. Kollegen auf dem gleichen Campus, unter der Leitung von Wang Haoyi und Zhou Qi, verwendeten CRISPR, um eine genetische Veränderung vorzunehmen, die das Wachstum von Schweinen beschleunigt, was bedeutet, dass Farmen schneller Fleisch produzieren könnten.
Die chinesischen Gruppen und andere wenden sich auch CRISPR zu, um mehrere Krankheiten zu vereiteln, die oft die Schweineindustrie verwüsten. Ein mit CRISPR hinzugefügtes Gen machte Schweine resistent gegen die klassische Schweinepest, berichtete Lai Ende letzten Jahres, zusammen mit Ouyang Hongsheng und Kollegen an der Jilin Universität. Monate zuvor hatte Prathers Team berichtet, dass es Schweine geschaffen hat, die gegen die teuerste Infektion der Branche, den Virus des Porzinen Reproduktiven und Respiratorischen Syndroms (PRRSV), resistent sind.
Wann diese Fortschritte die Landwirte in China erreichen werden, ist nicht klar, sagt Zhao. „Die große Hürde für chinesische Unternehmen ist, dass sie nicht zu viel Geld in die gentechnische Veränderung in der Schweinezucht stecken wollen, denn im Moment haben wir keinen Zeitplan, wie lange es dauern wird, bis das gentechnisch veränderte Schwein auf den Markt kommt“, sagt er. China hat noch nicht entschieden, ob oder wie es CRISPR-modifizierte Lebensmittel regulieren wird, was einen Schatten der Unsicherheit über die Bemühungen wirft. „Es bewegt sich, aber der Fortschritt ist sehr langsam.“
Durch die Verwendung von CRISPR zur Veränderung der Gene bei Schweinen hofft Lai Liangxue (links), Krankheitsmodelle sowie Organe und Gewebe zu erstellen, die sicher in den Menschen transplantiert werden können. ZHENYU PAN
Sowohl die U.S. Food and Drug Administration (FDA) als auch das chinesische Landwirtschaftsministerium regulieren CRISPR-modifizierte Schweine nun wie gentechnisch veränderte Organismen der alten Schule, die in beiden Ländern stark eingeschränkt sind. Das „macht für mich einfach keinen Sinn“, sagt Prather, der anmerkt, dass die durch CRISPR eingeführten genetischen Veränderungen oft nicht von natürlichen Mutationen zu unterscheiden sind. Genus, ein in Großbritannien ansässiges Unternehmen, zählt darauf, dass China seine derzeitige Politik überdenkt. Genus hat die Technologie lizenziert, um Prathers virusgeschützte Schweine zu vermarkten, und ist im Mai eine Kooperation mit einem chinesischen Unternehmen eingegangen, um sie dort auf den Markt zu bringen – ein Prozess, der laut der Firma mehrere Jahre dauern könnte.
Als Lai nach China zurückkehrte, wollte er die Arbeit an der Xenotransplantation, die er in Prathers Labor begonnen hatte, fortsetzen, konnte aber keine Finanzierung erhalten. „Die chinesische Regierung war nicht interessiert“, sagt er. Doch in den letzten Jahren hat sich die Einstellung geändert. Die Regierung unterstützt nun nachdrücklich die Bemühungen von Lai und anderen, Schweineorgane herzustellen, die Menschen mit Augenproblemen, Diabetes, Nieren- und Leberversagen sowie Herzerkrankungen helfen könnten.
China hat einen kritischen Organmangel
300.000 Bedürftige und 10.000 verfügbare Organe – erklärten der Transplantationsspezialist Deng Shaoping vom Sichuan Provincial People’s Hospital in Chengdu und seine Co-Autoren im Februar in einem Übersichtsartikel in Xenotransplantation. Der Mangel, so sagen sie, wurde durch die Entscheidung der Regierung aus dem Jahr 2015, die Organentnahme bei hingerichteten Straftätern zu stoppen, noch verschärft. Jetzt, so schreiben sie, „hat China das Potenzial, ein weltbekanntes Zentrum für Schweineorgane zu werden, mit der Perspektive, den aktuellen Organmangel für Transplantationen zu minimieren oder sogar zu beseitigen.“
Internationale Wissenschaftsteams schließen sich den Bemühungen an, und einige gründen kommerzielle Unternehmen in China. Eines dieser Unternehmen ist Qihan Biotech in Hangzhou, das mit eGenesis in Cambridge zusammenarbeitet – beide wurden von George Church von der Harvard University, einem CRISPR-Pionier, und Yang Luhan, die in seinem Labor promovierte, mitbegründet. Sie bauen auf einem Fortschritt auf, über den das Team vor zwei Jahren berichtete, als sie zeigten, dass CRISPR Dutzende von genetischen Sequenzen, sogenannte endogene Retroviren, aus Schweinen entfernen kann.
Diese Überreste alter Infektionen könnten theoretisch Menschen schaden, die Schweineorgane transplantiert bekommen, obwohl andere Forscher das Risiko herunterspielen. „Ich glaube nicht, dass [die Sequenzen] ein sehr großes Problem sind“, sagt Zhao. „Die wirklich große Barriere ist die Immunrejektion, nicht die Viren.“ Niemand weiß, wie viele Schweinegene letztendlich ausgeschaltet werden müssen, um die Abstoßung ihrer Organe beim Menschen zu verhindern – Schätzungen gehen bis zu 20 – aber bis heute haben Lai und Mitarbeiter vier in einem Tier ausgeschaltet, und mindestens fünf andere Gruppen in China zielen ebenfalls auf solche Gene ab, so der Artikel in Xenotransplantation.
Als letzten Schritt vor einer Studie am Menschen setzen Forscher routinemäßig gen-editiertes Schweinegewebe oder -organe in einen Affen ein, was allgemein als das beste Testfeld für die Vorhersage menschlicher Reaktionen gilt. Nur wenige chinesische Forscher haben diesen entscheidenden Schritt gemacht. Das Team von Lai hofft, im nächsten Jahr ein CRISPR-modifiziertes Schweineorgan in einen Affen zu transplantieren, wofür ein großes, erfahrenes Team von Chirurgen und Spezialisten erforderlich ist. „Man braucht so viele Leute, um sich um das Tier zu kümmern, und es ist sehr, sehr teuer.“
Peter Cowan, ein führender Forscher auf dem Gebiet der Xenotransplantation am St. Vincent’s Hospital in Melbourne, Australien, sagt, dass der jüngste Vorstoß Chinas, wieder in das Feld einzusteigen, unterstützt durch CRISPR, sie ein wenig hinter die führenden Gruppen zurückwirft. „Es dauert einfach seine Zeit, bis die Leute aufholen und in die präklinischen Modelle einsteigen und dann genügend Beweise bekommen, denn niemand will der Erste sein und es zu einer Katastrophe werden lassen.“
Wie chinesische Medien berichten – sollen Gentechnisch veränderte Schweine in China als Haustiere verkauft werden
Der Wettbewerb wird immer härter.
Eine südkoreanische Gruppe hoffte im Mai 2020 in klinischen Versuchen CRISPR-manipulierte Schweinehornhäute oder insulinbildende Inselzellen in Menschen zu transplantieren. Bis Ende nächsten Jahres könnte ein US-Team unter der Leitung von Revivicor in Blacksburg, Virginia, das mit David Cooper von der University of Alabama in Birmingham zusammenarbeitet, eine Schweineniere mit neun modifizierten Genen an Dialysepatienten testen. Das Team testet seine Nieren bereits an Pavianen, braucht aber noch die Genehmigung der FDA, um die Studie am Menschen durchzuführen. „Der Zeitplan ist jetzt sehr eng, weil wir so viele ermutigende Daten haben“, sagt Cooper.
Dieses 30-minütige Video zeigt die Herstellung eines CRISPR-Kalbs namens Cosmo. Es folgt der wissenschaftlichen Reise des Doktoranden Joseph Owen vom Konzept über die Höhen und Tiefen bis zur Geburt eines Kalbes im Jahr 2020.
Lai mag im Rennen um die Xenotransplantation ein wenig im Rückstand sein, aber er kämpft an mehr Fronten als fast jeder andere CRISPR-Tierforscher. Etwa 150 Kilometer von dem Ort entfernt, an dem seine Schweine leben, beherbergt eine Forschungsfarm an den bewaldeten Ufern des Lian’an-Stausees 2000 Beagles, die in einer Vielzahl von wissenschaftlichen Experimenten eingesetzt werden. Die beiden berühmtesten sind Lais Schöpfungen: ein Weibchen namens Tiangou, der himmlische Hund in der chinesischen Legende, der die Sonne oder den Mond frisst, und Herkules, ein Männchen, dessen Name deutlicher widerspiegelt, warum sie internationale Aufmerksamkeit erhalten haben.
Lai verwendete CRISPR bei den beiden Hunden, um ein Gen zu verkrüppeln, das normalerweise die Muskelmasse einschränkt. Die Beagles sind jetzt 5 Jahre alt, und ihre Kiefer haben einen Hauch von Pitbull. Ihre Brust- und Oberschenkelmuskeln sind prall und ähneln den durchtrainierten Menschen, die in Bodybuilding-Wettbewerben antreten. Aber die Hunde sind durch und durch liebe, sanfte Beagles. Sie sind die ersten und bisher einzigen Hunde der Welt, die mit CRISPR modifiziert wurden.
Obwohl Lai einräumt, dass Züchter vielleicht Hunde züchten wollen, die höher springen und schneller laufen können, hat er Tiangou und Hercules im Jahr 2015 nur geschaffen, um zu zeigen, dass CRISPR bei Hunden funktioniert und sicher durchgeführt werden kann. „Dieser Genotyp ist wirklich einfach zu beobachten, so dass die Leute bei der Zulassungsbehörde ihn mit eigenen Augen sehen können“, sagt Lai.
Die Hunde sind vielleicht nur zur Show. Aber Forscher in China und im Ausland sind der Meinung, dass sich die Bemühungen des Landes, Tiere im industriellen Maßstab mit CRISPR zu verändern, bald für die Grundlagenforschung, die Landwirtschaft und die Medizin auszahlen werden.
Lai zum Beispiel sagt, dass seine Universität gerade 60 Millionen Yuan (fast 9 Millionen Dollar) in eine neue, hochmoderne Anlage für seine Schweine- und Kaninchenforschung investiert hat. „Kommen Sie nächstes Jahr wieder“, sagt er. „Da ist alles anders.“
China’s CRISPR push in animals promises better meat, novel therapies, and pig organs for people
BEIJING, GUANGZHOU, JIANGMEN, KUNMING, AND SHANGHAI—Early one February morning, researchers harvest six eggs from a female rhesus macaque—one of 4000 monkeys chirping and clucking in a massive outdoor complex of metal cages here at the Yunnan Key Laboratory of Primate Biomedical Research. On today’s agenda at the busy facility, outside Kunming in southwest China: making monkey embryos with a gene mutated so that when the animals are born 5 months later, they will age unusually fast. The researchers first move the eggs to a laboratory bathed in red light to protect the fragile cells. Using high-powered microscopes, they examine the freshly gathered eggs and prepare to inject a single rhesus sperm into each one. If all goes well, the team will introduce the genome editor CRISPR before the resulting embryo begins to grow—early enough for the mutation for aging to show up in all cells of any offspring.
Fundamental Research, an open access peer-reviewed multidisciplinary journal, was launched by the National Natural Science Foundation of China. W/ a team of 152 experts from 9 countries, the journal features research covering all areas of the natural sciences and high-tech fields pic.twitter.com/z6GfVwSceH
— China Science (@ChinaScience) February 2, 2021
But as often happens when eggs are retrieved, all does not go well. Only one egg in this morning’s batch is mature enough to fertilize. “We were a little unlucky today,” says Niu Yuyu, who with facility director Ji Weizhi runs the gene-editing research. The group can afford a little bad luck, though. Through a combination of patience, ingenuity, and enormous animal resources, the team has already used CRISPR to create an astonishing range of genome-edited monkeys to serve as models for studying human diseases.
Ji, Niu, and colleagues were the first to harness CRISPR in monkeys, as they reported in 2014, and they remain leaders in the field. They’ve built on that success, exploiting CRISPR’s speed and precision to create monkey models of muscular dystrophy, autism, and cancer. In a tie with developmental biologist Yang Hui and co-workers at Shanghai’s Institute of Neuroscience (a branch of the Chinese Academy of Sciences, CAS), they were first to use CRISPR in monkeys to introduce, or knock in, a gene—a particularly difficult feat that the two teams reported in back-to-back papers in 2018 in Cell Research.
The team also collaborated with He Jiankui, well before the Chinese biophysicist created the first CRISPR-edited human babies. Almost 2 years ago, in a proof of principle for He’s infamous experiment, they knocked out in monkey embryos the gene for the immune cell protein CCR5, a mutation that makes humans resistant to infection with the most commonly transmitted variant of HIV. That work leaves them uneasy today. “We had no idea he was going to do this in a human being,” Niu says, stressing that their study had yet to evaluate how the editing affected the monkeys when news of the edited babies broke. “It’s unbelievable.”
China now has at least four groups of CRISPR researchers doing gene editing with large colonies of monkeys. “The most startling part of what is coming out of China is seeing how they have just a brute-force approach,” says reproductive biologist Jon Hennebold at the Oregon National Primate Research Center in Hillsboro. “The level of animal support they have to do those experiments is really astounding.”
It’s not just monkeys. China’s researchers have racked up a long list of CRISPR firsts in dogs, mice, rats, pigs, and rabbits. That research promises higher quality meats, disease-resistant livestock, and new medical treatments and organs for human transplantation. So far, many of the animals are simply proofs of concept. Despite the multitude of CRISPR-altered monkeys, for example, Chinese teams have published “very little follow-up in terms of characterizing what these mutations mean from a [disease] model or a treatment perspective,” Hennebold says.
But few people doubt that China will persist with its animal-editing binge. “This is a country and a culture that really values science and technology,” says Jennifer Doudna of the University of California, Berkeley, who helped develop CRISPR into an editing tool. “Their government has put very serious money into it, and they’re walking the walk.”
TO GET A FEEL FOR one of China’s advantages, ask Hennebold—one of the few U.S. researchers using CRISPR to develop monkey models of disease—how many edited monkey embryos he has transferred. “You’re going to laugh,” he says. “Maybe 10.” In contrast, Ji and Niu routinely implant embryos with the same CRISPR edit into 50 to 100 surrogate females. Another group—also at the Institute of Neuroscience—recently combined cloning and CRISPR to create 325 monkey embryos with the same mutation, one that disrupts circadian rhythms in people and is connected to sleep disorders, diabetes, and cancers. After implanting the embryos into 65 surrogate females, the team produced five genetically identical monkeys with the disorder.
The most startling part of what is coming out of China is seeing how they have just a brute-force approach. The level of animal support they have to do those experiments is really astounding.
In addition to having access to large colonies of monkeys and other species, animal researchers in China face less public scrutiny than counterparts in the United States and Europe. Ji, who says his primate facility follows international ethical standards for animal care and use, notes that the Chinese public has long supported monkey research to help human health. “Our religion or our culture is different from that of the Western world,” he says. Yet he also recognizes that opinions in China are evolving. Before long, he says, “We’ll have the same situation as the Western world, and people will start to argue about why we’re using a monkey to do an experiment because the monkey is too smart, like human beings.”
And then there’s money: massive—if hard to quantify—government investment in both new facilities and ambitious research projects. As a result, China has become the center of the CRISPR animal kingdom, attracting top researchers. “In the States, it is harder to do monkey studies, so I moved back,” says Yang, who did a postdoc in the United States and now is part of China’s Thousand Talents Program, which aims to reverse the brain drain.
One major Chinese effort to edit animals traces its origins to 1998, when developmental biologist Lai Liangxue left China to join a lab at the University of Missouri in Columbia run by Randall Prather, a reproductive physiologist studying pigs. Prather, Lai, and co-workers set out to genetically engineer a pig whose organs could be transplanted into humans without rejection. Human immune systems won’t tolerate cross-species, or “xeno,” transplants because many pig genes code for incompatible proteins, and the Prather group wanted to cripple production of one protein that triggers particularly strong antibody responses. Four years later, the team reported in Science that it had engineered the world’s first knockout pig.
“It took us so much time and so much money,” Lai says, because the team had to rely on an imprecise and inefficient combination of transgenic and cloning technologies. The cumbersome knockout process required inserting a bacterial gene that would land randomly in the genome, which risked accidentally turning on a cancer gene or causing other problems. Over the next 10 years, Lai says, the team and others created only a few more genetically modified pigs.
In 2007, Lai returned to China and set up labs in Guangzhou and at Jilin University in the northeastern city of Changchun. By 2013, when other groups first showed CRISPR could alter animals, his team had adopted earlier genome-editing tools dubbed zinc fingers and transcription activatorlike effector nuclease (TALEN). With zinc fingers, Lai’s team could edit a pig embryo in 2 to 3 months, and TALEN dropped the timeline to a month. “But with CRISPR, in just 1 week you can get everything done,” Lai says. Everyone in his lab—nearly 30 people—began to use CRISPR to edit rabbits, dogs, and pigs.
To date, they have successfully made 40 different genetic modifications in pigs with CRISPR. “He’s doing great stuff,” Prather says. “I’ve trained all my competition over there, and I’ve trained them well.”
OVER THE PAST DECADE, most of Lai’s work has focused on creating pig models of human disease, ultimately to test new medicines. At his pig facility near Jiangmen, about a 2-hour drive from his lab, dozens of swine with edited genomes fill three barns. Lai has engineered some to age prematurely or develop neurodegenerative afflictions that mimic diseases such as Alzheimer’s, Parkinson’s, amyotrophic lateral sclerosis (Lou Gehrig’s disease), and Huntington. Lai’s group has also used CRISPR to knock in a humanized gene for albumin, a blood product given in cases of traumatic shock or liver failure. Lai hopes the protein, purified from the blood of the pigs, will enter human trials next year.
Across the country at CAS’s Institute of Zoology in Beijing, geneticist Zhao Jianguo—another Prather alumnus—uses CRISPR to engineer improved pigs for the pork industry. He and colleagues 2 years ago endowed their pigs with a gene for uncoupling protein 1, which is found in most mammals and helps them form heat-producing brown fat. Swine, however, have lost the protein, and newborn pigs often die from hypothermia. Pigs with the gene restored by CRISPR stay warmer in cold environments, Zhao’s group reported in 2017. The pigs also have about 5% less white fat, which makes for leaner meat. Colleagues on the same campus, led by Wang Haoyi and Zhou Qi, used CRISPR to make a genetic change that speeds growth in pigs, meaning farms could produce meat faster.
The Chinese groups and others are also turning to CRISPR to thwart several diseases that often devastate the pig industry. A gene added with CRISPR made pigs resistant to classical swine fever, Lai reported late last year, together with Ouyang Hongsheng and colleagues at Jilin University. Months earlier, Prather’s team had reported creating pigs altered to resist the industry’s costliest infection, porcine reproductive and respiratory syndrome virus.
When those advances will reach farmers in China is not clear, Zhao says. “The big barrier for Chinese companies is they don’t want to put too much money into genetic modification for pig breeding because right now we don’t have a timeline about how long it will take to get the genetically altered pig into the market,” he says. China has not yet decided whether or how it will regulate CRISPR-modified food, casting a pall of uncertainty over the efforts. “It is moving, but the progress is very slow.”
Both the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and China’s Ministry of Agriculture now regulate CRISPR-modified pigs like old-school genetically modified organisms, which are severely restricted in both countries. That “just doesn’t make sense to me,” Prather says, who notes that the genetic changes introduced by CRISPR are often indistinguishable from natural mutations. Genus, a U.K.-based company, is counting on China to reconsider its current policy. Genus licensed the technology to commercialize Prather’s virus-protected pigs and in May formed a collaboration with a Chinese company to bring them to market there—a process the firm says could take several years.
WHEN LAI RETURNED TO CHINA, he wanted to continue the xenotransplantation work he had begun in Prather’s lab but couldn’t get funding. “The Chinese government was not interested,” he says. But over the past few years, attitudes have shifted. The government now strongly backs efforts by Lai and others to create pig organs that could help people with eye problems, diabetes, kidney and liver failure, and heart disease.
China has a critical organ shortage—300,000 people in need and 10,000 organs available—transplant specialist Deng Shaoping of Sichuan Provincial People’s Hospital in Chengdu and his co-authors explained in February in a review article in Xenotransplantation. The shortage, they say, was exacerbated by the government’s 2015 decision to stop harvesting organs from executed criminals. Now, they wrote, “China has the potential to become a world‐renowned pig organ center, with the perspective of minimizing or even eliminating the current organ shortage for transplantation.”
International science teams are joining the effort, with some starting commercial ventures in China. One such company is Qihan Biotech in Hangzhou, which collaborates with eGenesis of Cambridge—both co-founded by Harvard University’s George Church, a CRISPR pioneer, and Yang Luhan, who earned her Ph.D. in his lab. They are building on an advance the team reported 2 years ago, when they showed that CRISPR could remove dozens of genetic sequences called endogenous retroviruses from pigs.
In the States, it is harder to do monkey studies, so I moved back.
Yang Hui, Shanghai’s Institute of Neuroscience
Those vestiges of ancient infections theoretically could harm humans who receive pig organ transplants, although other researchers downplay the risk. “I don’t think [the sequences are] a very big issue,” Zhao says. “The really big barrier is the immunorejection, not the viruses.” No one knows how many pig genes will ultimately have to be knocked out to prevent human rejection of their organs—estimates range as high as 20—but to date, Lai and co-workers have disabled four in one animal, and at least five other groups in China also are targeting such genes, according to the Xenotransplantation article.
As the final step before a human trial, researchers routinely put gene-edited pig tissue or organs into a monkey, widely considered the best testing ground for predicting human responses. Few Chinese investigators have made that crucial step. Lai’s team hopes to transplant a CRISPR-modified pig organ to a monkey next year, which he notes will require a large, skilled team of surgeons and specialists. “It takes so many people to care for the animal, and it’s very, very expensive.”
Peter Cowan, a leading xenotransplantation researcher at St. Vincent’s Hospital in Melbourne, Australia, says China’s recent push to get back into the field, aided by CRISPR, puts them a bit behind the leading groups. “It just takes time for people to catch up and move into the preclinical models and then get enough evidence because no one wants to be the first there and have it turned into a disaster.”
Competition is stiffening. A South Korean group hopes to transplant CRISPR-engineered pig corneas or insulinmaking islet cells into people in clinical trials starting in May 2020. By the end of next year, a U.S. team led by Revivicor in Blacksburg, Virginia, that works with David Cooper of the University of Alabama in Birmingham may test a pig kidney with nine modified genes in people on dialysis. The team is already testing their kidneys in baboons but still needs FDA approval to conduct the human trial. “The timeline is very close now because we’ve got so much encouraging data,” Cooper says.
LAI MAY BE A BIT BEHIND in the xenotransplant race, but he’s also competing on more fronts than almost any other CRISPR animal researcher. About 150 kilometers from where his pigs live, a research farm on the forested banks of the Lian’an reservoir houses 2000 beagles used in a variety of scientific experiments. The two most famous are Lai’s creations: a female named Tiangou, the heavenly dog in Chinese legend that eats the sun or the moon, and Hercules, a male whose name more clearly reflects why they have received international attention.
Lai used CRISPR in the two dogs to cripple a gene that normally constrains muscle mass. The beagles are 5 years old now, and their jaws have a hint of pit bull. Their pectoral and thigh muscles bulge, resembling the sculpted humans who compete in bodybuilding contests. But the dogs are sweet, gentle beagles through and through. They hold the distinction of being the world’s first, and to date only, dogs modified with CRISPR.
Although Lai acknowledges that breeders might want to engineer dogs that can jump higher and run faster, he created Tiangou and Hercules in 2015 simply to show that CRISPR works in canines and can be done safely. “This genotype is really easy to observe, so people at the regulatory agency can see it with their own eyes,” Lai says.
The dogs may be just for show. But researchers in China and abroad say the country’s industrial-scale effort to transform animals with CRISPR will soon yield real payoffs for fundamental research, agriculture, and medicine.
Lai, for one, says his university has just invested 60 million yuan (nearly $9 million) in a new, higher-tech facility for both his pig and rabbit research. “Come back next year,” he says. “The whole thing will change.”
Netzfrauen Lisa Natterer und Doro Schreier
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